31° Annual San Antonio Breast Cancer Symposium

Dal 10 al 14 dicembre 2008 si è tenuto a San Antonio, in Texas, il 31° Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), uno dei più noti ed importanti congressi internazionali sulle neoplasie mammarie.
Tra le varie novità presentate, alcuni studi di notevole interesse:

1. Studio NOAH

Trastuzumab neoadiuvante in pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato HER2 positivo: analisi di efficacia dello studio NOAH.

Introduzione - Trastuzumab (Herceptin; H) migliora la sopravvivenza nelle pazienti con carcinoma mammario precoce e metastatico HER2 positivo. Lo studio NOAH, di fase III, è il più ampio studio neoadiuvante che ha valutato l’aggiunta di trastuzumab a una chemioterapia a base di antracicline e taxani (CT) per le pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato (LABC) HER2 positivo.

Metodi - In questo studio multicentrico, randomizzato, in aperto, sono state arruolate donne di età >18 anni con LABC HER2 positivo (IHC 3+ o FISH+; T3N1 o T4; qualsiasi T + N2 o N3 o + coinvolgimento linfonodale sopraclavicolare o ipsilaterale); le pazienti hanno ricevuto 3 cicli di doxorubicina (60 mg/m2) e paclitaxel (150 mg/m2) q3sett, 4 cicli di paclitaxel (175 mg/m2 q3sett) e 3 cicli di CMF (ciclofosfamide 600 mg/m2, metotrexate 40 mg/m2, 5-fluorouracile 600 mg/m2 q4sett) ai giorni 1 e 8, con o senza H concomitante (8 mg/kg dose di carico, a seguire 6 mg/kg q3sett per un anno) prima della chirurgia. In parallelo, le pazienti con LABC risultate HER2 negative (IHC 0/1+) hanno ricevuto lo stesso regime di chemioterapia. Endpoint primario: sopravvivenza libera da eventi (EFS), definita come tempo tra la randomizzazione e la recidiva di malattia o progressione, o morte per qualunque causa. Endpoint secondari: risposta patologica completa (pCR), tasso globale di risposta (ORR), sopravvivenza globale (OS) e tollerabilità.

Risultati – Sono state arruolate 327 pz. Le caratteristiche basali sono risultate bilanciate.
La terapia con trastuzumab è risultata l’unica variabile correlata significativamente all’EFS nell’analisi multivariata che ha incluso lo stadio di malattia e lo status dei recettori ormonali. Sia l’ORR sia la pCR sono risultate significativamente maggiori nel braccio H + CT rispetto alla sola CT: 89% vs 77% per ORR, rispettivamente (p=0,02); 39% vs 20% per pCR, rispettivamente (p=0,002). ORR e pCR sono risultate simili
tra il braccio nelle pazienti HER2 positive che non hanno ricevuto chemioterapia e nelle pazienti HER2 negative. L’aggiunta di H a CT nel setting neoadiuvante è risultato ben tollerato e la tossicità cardiaca è risultata accettabile.                                                                                               

Conclusioni – Trastuzumab in neoadiuvante ha aumentato in maniera significativa la EFS nelle pazienti con LABC HER2 positivo. Questa analisi dello studio NOAH stabilisce che la terapia neoadiuvante H + CT è un opzione di trattamento del LABC HER2 positivo.

 

2. Studio BIG 1-98

BIG 1-98: studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco con l’obiettivo di valutare letrozolo e tamoxifen somministrati in sequenza come terapia endocrina adiuvante per donne in post menopausa con carcinoma mammario con recettori positivi

Introduzione – Lo studio BIG 1-98 ha confontato letrozolo (Let), tamoxifen (Tam) e le sequenze di Let e Tam come terapia endocrina adiuvante per donne in post menopausa con carcinoma mammario ER positivo. I risultati iniziali (pubblicati nel 2005) hanno dimostrato la
superiorità di Let su Tam nel prolungare significativamente la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e nel ridurre il rischio di metastasi a distanza. A seguito di questi risultati, gli Investigatori sono stati informati dell’assegnazione del trattamento per le pazienti randomizzate a solo Tam, e circa un terzo di queste pazienti ha scelto di ricevere Let. I tre trattamenti contenenti Let sono rimasti in cieco. Verranno ora valutati Let e Tam somministrati in sequenza in confronto a solo Let e aggiornato il confronto tra Let da solo e Tam da solo.

 Metodi – 6.182 pazienti sono state randomizzate a uno dei 4 bracci (ingresso settembre ‘99-maggio ‘03) [Tam x 5 anni (Tam), Let x 5 anni (Let), Let x 3 anni (Tam➝Let), Tam x 2 anni ➝o Let x 2 anni ➝Tam x 3 anni (Let➝Tam)]. Altre 1.828 pazienti sono state randomizzate a 2 bracci (Tam vs Let; ingresso marzo ‘98 – marzo ‘00). L’endpoint primario era la DFS (tempo dalla randomizzazione al primo episodio di recidiva di BC invasivo, BC invasivo controlaterale, carcinoma secondario non mammario, o morte per qualsiasi causa). Operando confronti multipli, gli hazard ratio sono presentati con intervalli di confidenza (IC) del 99%.

Risultati – Il follow-up mediano è di 71 mesi. Il follow-up a lungo termine ha confermato che gli eventi avversi per Let e Tam sono in linea col profilo di sicurezza di entrambi i farmaci. Un aggiornamento al protocollo specificato riguardo al confronto precedentemente riportato di Let x 5 vs Tam x 5 (es. i bracci in monoterapia che includono le pazienti in entrambe le opzioni, 2 bracci e 4 bracci; n=4.922) suggerisce una sopravvivenza migliore per le pazienti trattate con Let (HR=0.87; IC 95% 0.75-1.02; p=0,08; follow-up mediano 76 mesi). In questo confronto circa un quarto delle pazienti nel braccio Tam è passato a Let dopo 3-5 anni di Tam.

Conclusioni – I trattamenti sequenziali non migliorano la DFS in confronto a Let soltanto. I trend supportano l’utilizzo iniziale di Let nelle pazienti a più alto rischio di recidiva. Le pazienti che hanno iniziato con Let possono passare a Tam se richiesto. I risultati aggiornati dei
confronti di monoterapia suggeriscono una sopravvivenza globale superiore con Let in confronto a Tam.

3. Metanalisi su 6402 pazienti trattate con terapia neoadiuvante.

Metanalisi integrata su 6.402 pazienti con carcinoma mammario in fase precoce in chemioterapia neoadiuvante con antraciclina
e taxano ± trastuzumab

Introduzione – I gruppi German Breast e AGO Breast hanno condotto una metanalisi integrata su dati individuali di 7 studi prospettici in neoadiuvante con doxorubicina (A) o epirubicina (E), docetaxel (D) o paclitaxel (P) (con o senza trastuzumab (H)).

Metodi – Le pazienti (pz) incluse nei trial svolti tra il 1998 e il 2002 erano affette da carcinoma mammario operabile o localmente avanzato, non metastatico. La risposta completa patologica (pCR) era definita come assenza di residui invasivo nella mammella e nei linfonodi (ypT0/is,ypN0).

Risultati – Globalmente 1.200 (18,7%) pazienti su 6.402 (13,7% prima e 21,2% dopo il 2003) hanno avuto una pCR alla chirurgia. L’analisi multivariata ha messo in evidenza HR (OR 3.2 (IC 95%: 2.7-3.8); p<0,0001), grading (OR 1.8 (1.5-2.2); p<0,0001), tipologia tumorale (OR 1.7 (1.2-2.3); p=0,001), HER2 (OR 2.2 (1.8-2.5); p<0,0001), dose dense vs terapia standard (OR 1.3 (1.1- 1.7); p=0,0076), età (OR 1.3 (1.2-1.6); p=0,0001), e dimensione del tumore (OR 1.5 1.2-1.9); p=0,0006) come predittori significativi di pCR. La conservazione d’organo è stata possibile nel 64,8% dei casi (65,5% prima del 2003 e 64,4% dopo il 2003 nonostante l’aumento del tasso di pCR). Le pazienti con pCR venivano sottoposte a mastectomia nel 17,1% dei casi.

Conclusioni – I risultati di questa metanalisi potrebbero essere utilizzati per selezionare in modo migliore le pazienti e la terapia per l’approccio in neoadiuvante e per sviluppare nuove strategie per migliorare ulteriormente la pCR e il tasso di conservazione d’organo.

4. Studio preliminare con Neratinib, nuovo farmaco somministrato per via orale.

Neratinib (HKI-272), un pan-inibitore irreversibile del recettore tirosin kinasico erbB: risultati di uno studio di fase II in pazienti con carcinoma mammario avanzato HER2 positivo

Introduzione – Neratinib (HKI-272) è un inibitore dell’attività tirosino-kinasica di erbB1 (EGFR) ed erbB2 (HER2). In uno studio di fase I neratinib è risultato tollerabile e ha dimostrato attività antitumorale in pazienti con tumori solidi, con risposte obiettive in 8/25 pazienti valutabili con carcinoma mammario avanzato erbB2 positivo. In questo studio di fase II a due bracci le pazienti con carcinoma mammario avanzato di stadio IIIB, IIIC o IV erbB2 positivo sono state valutate per meglio caratterizzare efficacia e sicurezza di neratinib.

Metodi – L’amplificazione del gene erbB2 nel tessuto tumorale valutato con FISH era un requisito necessario per l’ingresso in studio. Le pazienti venivano assegnate al braccio A se avevano ricevuto un trattamento precedente con trastuzumab e al braccio B se non avevano ricevuto nessun trattamento precedente con trastuzumab o altri farmaci con erbB2 come target. Tutte le pazienti hanno ricevuto per os 240 mg di neratinib giornalmente. Endpoint primario: sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 16 settimane.

Risultati – Arruolamento completato nel novembre 2007 (136 pazienti: braccio A 66 pz; braccio B 70 pz; età mediana 50 anni [range 31-83 anni]). Gli eventi avversi più comuni riferibili a neratinib, di qualunque grado, erano: diarrea (89%), nausea (29%), emesi (23%), affaticamento (16%) e anoressia (15%). La diarrea è risultata l’unico evento avverso di grado 3 verificatosi in >5% delle pazienti, 26/136 (19%) del totale delle pazienti, 27% nel braccio A e 11% nel braccio B. Riduzioni di dose sono risultate necessarie per il 27% del totale delle pazienti, 36% nel braccio A e 19% nel braccio B, per la maggior parte dei casi a causa della diarrea. Le ragioni principali per l’interruzione dello studio erano la progressione di malattia (braccio A: 74%, braccio B: 43%) e le reazioni avverse (braccio A: 8%, braccio B: 4%). 124 pz (braccio A: 61 pz, braccio B: 63 pz) sono risultate valutabili per l’efficacia, sulla base di una valutazione indipendente, e 131 pz (braccio A: 65 pz, braccio B: 66 pz) sono risultate valutabili secondo l’Investigatore. I tassi di risposta obiettiva (risposta completa o parziale) erano 26% (IC 95%: 16-39%) nel braccio A, 51% (IC 95%: 38-64%) nel braccio B, per la valutazione indipendente, e 34% (IC 95%: 23-47%) nel braccio A, 62% (IC 95%: 49-74%) nel braccio B, per la valutazione dell’Investigatore. La PFS a 16 settimane era 61% nel braccio A, 75% nel braccio B (indipendente); 57% nel braccio A e 78% nel braccio B (Investigatore). La PFS mediana per la valutazione indipendente [e dell’Investigatore] era 23 [22] settimane nel braccio A e 40 [35] settimane nel braccio B.

Conclusioni – Neratinib ha dimostrato una forte attività antitumorale nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato erbB2 positivo, con un tasso di risposta obiettiva del 26% nelle pazienti con precedente trattamento con trastuzumab e del 51% nelle pazienti senza precedente trattamento con trastuzumab. Saranno presentati risultati aggiornati su efficacia e sicurezza.